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Aug 31,2009＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
1．子宮頸がん予防ワクチン承認へ 厚労省
2．「血圧高いと物忘れしやすい傾向」米大研究チーム発表
3．排尿障害に効果 金大附属病院、骨盤臓器脱の新手術
4．ドラッグラグは本当になくなるのか？
5．骨粗鬆症性椎体骨折への椎体形成術に疼痛軽減効果なし
6．小児癌サバイバーの糖尿病リスクは既往のない兄弟の1.8倍
7．自己心拍再開後の昏睡状態は低体温療法で回復率が6倍以上
8．不整脈原性右室心筋症への抗不整脈薬は何が有効か？
9．New Anti-Clotting Drug Beats Plavix
10．Dementia More Likely With One Subtype of HIV
11．Asparagus May Ease Hangover
12．プレスリリース
1) ベーリンガーインゲルハイム、脳卒中予防でダビガトランの有用性を検討した大規模臨床試験ＲＥ－ＬＹの結果を発表
2) 武田薬品、２型糖尿病治療薬「ＳＹＲ－３２２」の心血管系リスク評価追加試験でＦＤＡが合意
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1．子宮頸がん予防ワクチン承認へ 厚労省
朝日新聞社2009年8月31日
厚生労働省は、若い女性を中心に増えている子宮頸がんを予防するワクチンについて、承認に向けた手続きに入った。３１日午後の薬事・食品衛生審議会部会で審議され、異論がなければ承認されることになる。ワクチンは、すでに１００カ国近くで使用されているが、承認されれば国内では初めてとなり、早ければ年内にも発売される。
ワクチンはグラクソ・スミスクライン社（東京都）が申請した「サーバリックス」。
子宮頸がんは子宮の入り口付近の頸部にできる。多くは、性行為によるヒト・パピローマ・ウイルス（ＨＰＶ）の感染が原因とみられている。
厚労省などによると、ＨＰＶは１００種類以上の型があり、十数種類ががんを誘発するが、今回のワクチンはこのうち、最も頻度が高い１６型、１８型という２種類に対する感染予防に有効性が認められている。
接種対象は１０歳以上の女性。子宮頸がんは、日本では３０代後半から４０代に多いが、最近は低年齢化が進んでいる。毎年約７千人が子宮頸がんと診断され、うち毎年約２５００人が亡くなっている。
2．「血圧高いと物忘れしやすい傾向」米大研究チーム発表
朝日新聞社2009年8月31日
血圧が高い中高年は、脳に何らかの損傷を受けて物忘れしやすい傾向にあることが米アラバマ大バーミングハム校の研究でわかった。高血圧は脳卒中や心臓病などの危険を増すことが知られているが、認知症予備群も生み出していることになる。２５日発行の米神経学会誌ニューロロジーに論文が発表された。
研究チームは、脳卒中を起こしたことがない４５歳以上の米国人約２万人の血圧データと、「今日は何日ですか？」といった認知機能テストの結果を分析。高血圧は「最高血圧１４０ミリＨｇ以上か最低血圧９０ミリＨｇ以上、あるいは高血圧の薬を服用している」と定義されるが、最低血圧が１０ミリＨｇ上がるたびに、認知機能に障害が出る危険が７％ずつ上がることがわかった。
過去の実験研究では、最低血圧が高いと脳の細動脈が弱くなって神経細胞が損傷を受けることがわかっている。チームは「高血圧を治療することで、認知機能障害を防げる可能性がある」としている。
今回の研究では、最高血圧と認知機能の間には関連は見られなかった。
高齢者には高血圧と認知症が多くみられることから、関連があると考えられてきたが、これまで明確な結論は出ていなかった。
3．排尿障害に効果 金大附属病院、骨盤臓器脱の新手術
北國新聞社2009年8月29日
金大附属病院泌尿器科は２８日までに、女性の子宮などが膣から飛び出る「骨盤臓器脱」の新しい手術が、排尿障害の改善に効果があるというデータをまとめた。術前と術後１カ月を比較すると、患者の約９３％で機能が改善した。中高年女性が悩む排尿困難や尿失禁の有効な治療法として期待されており、この成果は９月１０日から福岡市で開かれる日本排尿機能学会で発表される。
骨盤臓器脱は、骨盤内の臓器を支える筋肉が出産や加齢で緩み、子宮や膀胱、直腸が膣壁とともに体外に出る病気。国内の患者は現在約３０万人とされている。
同院では２００５（平成１７）年から、「メッシュ」と呼ばれる特殊な布を用いて、筋肉の代わりに臓器を支える手術を導入。再発率が低く、従来一般的だった子宮摘出の必要もなくなっている。
今年３月以降、このメッシュ手術を受けた２９人を対象に、術前と術後１カ月の時点で排尿時の膀胱機能を測定したところ、２７人の数値が改善していたという。
執刀医の成本一隆医師によると、排尿困難は骨盤臓器脱の症状の一つとして知られていたが、国内ではこれまで関連性を示すデータはなかったという。
成本医師は「排尿障害は加齢が原因と考えている人も多い。手術で改善できる可能性もあるので、気軽に相談してほしい」と話した。同病院女性泌尿器科は毎週火曜午後１時から、完全予約制で診察している。
4．ドラッグラグは本当になくなるのか？
日経メディカル2009年8月31日
辻香織（慶応大グローバルセキュリティ研究所）
「ドラッグラグ」という言葉がメディアに登場したのは5、6年前のことだろうか。この用語は、1973年、米国における新医薬品の上市がヨーロッパに比べて遅いことを指摘した論文の中ではじめて用いられた。これ以降、ある地域では販売されている医薬品が他の地域では使用できない、あるいは使用できるまでに時間がかかるという“drug lag”に関する議論は世界的に活発化した。
日本において調査結果が報告されるようになったのは2005年以降のことである。製薬協政策研は、2004年の世界売上げ上位88製品を対象とした調査を行い、日本で上市されているものは60製品（68.2%）であることを報告した。また、世界初上市から日本での上市までの平均期間（上市ラグ）を算出し、日本の上市ラグは約4年、最も短い米国と英国（約1.5年）に比べ約2.5年遅れていると指摘した。
さらに、日本で創製された抗癌剤オキサリプラチンが欧米から10年以上遅れて承認されたことなどがメディアで大きく取り上げられ、ドラッグラグはさらに国民の興味を引くテーマとなった。
このような社会的関心の高まりを受け、厚生労働省は、2005年から「未承認薬使用問題検討会議」、「有効で安全な医薬品等を迅速に提供するための検討会」などの一連の検討会を開催し、ドラッグラグ解決策を打ち出した。それは、従来の治験促進に加え、2009年までにPMDAの審査官236人を増員することにより審査を迅速化し、2011年までに上市ラグを2.5年短縮して米英並みにするというものである。
このドラッグラグ解決策ははたして妥当であろうか。実効性はあるのだろうか。「上市ラグ2.5年短縮」という数値目標の基となった売上げ上位88製品のデータは全体像を表していない。売上げ上位にある薬剤群は、高血圧治療薬、高脂血症治療薬、抗うつ剤などであり、製薬企業が積極的に開発・マーケティングを行うことから、同じ作用機序を有する数種類の薬剤が売上げ上位に名を連ねている。
一方、ドラッグラグが臨床的に問題となる治療領域は、標準的治療法が確立されていない重篤稀少疾患、治験実施が困難な小児科領域である可能性が高い。政策研のデータは議論の契機となったという意味で有意義ではあったが、ドラッグラグの本質的な問題を理解し、適切な解決策を見出すためには、全体像を把握し、要因について分析を行う必要がある。
筆者は、1999年から2007年に米国、EU、日本のいずれかで承認された新医薬品398薬剤を網羅的に対象とした分析を行った(1)。以下に結果を抜粋しながら、ドラッグラグの現状と要因、現行施策の実効性について考えてみたい。
1.世界の新医薬品の約半数が日本では未承認。そのうち半数以上は開発未着手
対象398薬剤のうち日本で承認されているものは220薬剤（55.3%）であり、未承認薬のうち半数以上（101/178薬剤）については、2007年末時点で日本での開発が行われていない。承認されている薬剤について世界初承認から日本での承認までの承認ラグを算出すると、ラグは広い範囲に分布しており、中央値は約3.5年、全体の25%の薬剤で承認ラグは6年以上に及んでいた。
臨床的重要度が高い薬剤群に着目するため、既存治療に比べて明らかに高い有用性を有するとして審査上の優遇措置を受けた146薬剤（Fast Track指定、Priority Review、優先審査）を抽出して分析すると、日本での承認は72薬剤（49.3%）と半数を下回った。売上げ上位に名を連ねる薬剤の大半は重要度が高い薬剤群には含まれていない。重要度が高いにもかかわらず日本で開発が行われていないものは、稀少癌や先天性代謝異常症治療薬であり、日本におけるニーズも認識されている。ドラッグラグの議論はこれらの薬剤群に着目して行われるべきである。
2.日本におけるドラッグラグは「海外オリジンの薬剤の承認の遅れ」
対象398薬剤の約9割は欧米で創製された薬剤である。日本オリジンの薬剤は55薬剤のみであったが、これらの大半は日本で最初に開発され、日本で世界初承認となっている。「日本企業が海外での開発を優先させるからドラッグラグが起きている」という批判がしばしば聞かれるが、実際は逆である。海外開発が先行している薬剤もわずかにあるが、海外で先に治験を始めるということと日本の承認が遅れることとは必ずしもイコールではない。ごく一部の薬剤を取り上げて日本企業の行動に帰するのは妥当ではないだろう。日本におけるドラッグラグは海外オリジンの薬剤の承認の遅れと同義である。
3.問題は審査の長期化ではなく「開発着手の遅れ」
臨床的重要度が高い海外オリジンの薬剤群（135薬剤）に着目すると、承認割合は46.7%、承認ラグは41.5カ月と顕著なドラッグラグが観察される。この薬剤群での審査期間（中央値）をみると、米国6.2カ月、EU15.2カ月、日本13.3カ月である。日本の審査期間は米国より6カ月長い程度であり、EUよりもむしろ短い。
したがって「ドラッグラグは日本の審査が遅いせいだ」という批判も正しくないことがわかる。別の調査では米国と日本の治験期間は同程度であることがわかっている。ではどこで遅れが生じるのか。それは日本でのアクション開始が遅いということである。
この135薬剤のうち、世界初承認時に日本における開発（ここでは治験実施を指す）が開始されていたものは57薬剤（42.2%）にすぎない。開発が開始されていなかった78薬剤のうち38薬剤については2007年末時点で開発が行われていない。これらの中には、学会・患者団体からの承認要望が出され、「未承認薬検討会議」が開発促進すべきと結論づけた稀少癌治療薬、先天性代謝異常症治療薬が多数含まれるが、いまだ開発を手掛ける企業が決定していないものが12薬剤もある。開発が行われ、承認申請がなされなければ審査は行われない。自明のことであるが、審査官を増員したところで、これら重要な薬剤のドラッグラグは解決できないのである。
4.開発着手を遅らせる要因
ここでは簡単に分析結果について紹介する。詳細は拙著(1)を参照いただければ幸いである。臨床的重要度は早期開発のインセンティブとはなっておらず、むしろ市場の大きい薬剤が優先される傾向がみられる。開発着手を遅らせる要因として挙げられるのは、
(1)患者数がきわめて少数であり、治験成立が困難
(2)市場規模が小さくリターンが見込めない
(3)日本法人が存在しない、あるいは日本でのライセンス先が決まらない
などである。ドラッグラグが最も顕著にみられ、かつ問題となるのは神経系（特に小児てんかん治療薬）、稀少癌、先天性代謝異常症であるが、これらの領域では複数の要因が重複してみられる。
米国ではここ数年バイオベンチャーによる承認取得が急増しているが、これらの多くが日本法人を持たないことは特筆すべきである。バイオベンチャーは専門特化しており、稀少癌治療薬や先天性代謝異常症治療薬など、いわゆるウルトラオーファンドラッグを手掛けている。欧米での開発段階では日本市場は視野に入っておらず、承認されて話題になって気づいたときには遅い、という事態となっている。
以上より、治験と審査のスピードアップを目指した現行施策は、実効性に乏しいと言わざるを得ない。「未承認薬使用問題検討会議」は海外での承認後の対応であることから、それまでの遅れは回収不可能である。
先ごろ発足した製薬協「未承認薬等開発支援センター」も同様である。このような、欧米で承認されてからどうするかを考える追従者的姿勢では、厚生労働省の掲げる「ドラッグラグをなくす」という目標を達成できる見通しはほとんどないと言っていい。
ドラッグラグを解消するためには、世界での開発着手段階で、日本での承認申請を視野に入れた計画が立案されていることが重要である。情報の共有化と企業が早期開発のリスクを取れるインセンティブの仕組みの構築が必要だ。薬剤の特性や治療領域によってドラッグラグの要因が異なることから、一律の施策で効果がない。オーファンドラッグ制度の見直しや仮承認制度の導入、一定のドラッグラグの存在を前提としたコンパッショネートユース制度の整備も同時に考える必要があろう。現時点で考えうる解決策については、稿を改めて議論したい。
[引用文献]
(1) 辻 香織.日本におけるドラッグラグの現状と要因‐新有効成分含有医薬品398薬剤を対象とした米国・EUとの比較‐.薬理と治療 2009; 37(6): 457-495
5．骨粗鬆症性椎体骨折への椎体形成術に疼痛軽減効果なし
日経メディカル2009年8月31日
2つの無作為化試験で同様の結果
骨粗鬆症性椎体骨折患者の一部に痛みの持続が見られる。オーストラリアの研究グループと米国を中心とする研究者たちが、それぞれ別個に無作為化試験を行い、椎体骨折による痛みの軽減に対する椎体形成術の有効性を調べた結果、いずれも試験でも対照群との間に有意な差を示せず、椎体形成術の広範な適用に疑問を投げかけた。2本の論文はNEJM誌2009年8月6日号に掲載された。
米国では毎年、75万人が新たに椎体骨折と診断される。また50歳を超えた人々の4人に1人がその後の人生で1回以上椎体骨折を経験するという。
椎体骨折は多くの場合、数カ月で骨癒合に至り、症状は消失する｡しかし、一部の患者は保存的治療に反応せず、入院または長期療養が必要になる。これらの患者に有効な介入として、椎体形成術に期待が集まるようになった。
既に、アクリル骨セメント（PMMA）を経皮的に注入する椎体形成術は、疼痛のある骨粗鬆症性椎体骨折の治療に広く用いられており、ガイドラインも、通常の治療に反応しない患者への適用を推奨している。米国では2001年から2005年の間に椎体形成術の適用件数は倍増した。
しかし、その有効性に関するエビデンスは十分ではない。観察研究では速やかに除痛が得られ、効果は持続すると報告されているが、広範な適用を支持する質の高い無作為化試験のデータはこれまでなかった。
オーストラリアMonash大学のRachelle Buchbinder氏らは、症状発現から12カ月未満で骨癒合に至っていない骨粗鬆症性椎体骨折患者を対象に、シャム治療群を対照とする二重盲検の多施設無作為化試験を行って、椎体形成術の利益とリスクを評価した。
2004年4月から2008年10月までに、一般開業医または専門医を受診した、もしくは、病院や救急部門に入院している患者の中から、疼痛のある椎体骨折が1～2カ所ある患者を選出。圧迫骨折の程度がGenantらの評価法（グレード0から3に分類、数字が大きいほど重症）でグレード1以上、MRIで浮腫と骨折線のいずれかまたは両方が認められた患者78人を登録し、無作為に椎体形成術（38人：介入群）またはシャム手術（40人：対照群）に割り付けた。過去に椎体形成術を受けていた患者などは除外した。
治療は同国内4施設で行われた。シャム手術群には穿刺針刺入を行い、先が鈍いスタイレットを挿入して、実際の治療の操作を模倣した。
アウトカムの評価は1週間後、1カ月後、3カ月後、6カ月後に質問票を用いて行った。追跡は2010年10月まで継続する予定だ。
主要アウトカム評価指標は、3カ月の時点の全般的な疼痛レベル（調査時点までの1週間の疼痛の程度を0～10ポイントで表す。10は想像可能な最大の痛みを意味する）に設定。2次アウトカム評価指標は、QOL、安静時と夜間の疼痛レベル、自己申告による疼痛、疲労、健康状態全般などとした。
6カ月の追跡を終えたのは71人（介入群35人、対照群36人）。
1週間、1カ月、3カ月、6カ月後のどの時点でも、両群の全般的な疼痛はベースラインに比べ有意に減少していた。椎体形成術は、評価が行われたすべての時点、すべての指標において、シャム治療に有意に優る利益を示せなかった。
3カ月後の疼痛スケールは、両群ともにベースラインに比べ臨床的に意義のあるレベル（スコアが1.5以上改善）の減少を示した。介入群では2.6±2.9（SD）ポイント減少、対照群は1.9±3.3ポイント減少しており、群間差は0.6（95％信頼区間-0.7から1.8）だった。
患者を施設、性別、症状の持続期間（6週未満か6週以上か）で層別化し、サブグループ解析を行ったが、いずれの比較においても有意差は認められなかった。
夜間と安静時の疼痛、身体機能、QOL、自己申告による改善度にも差はなかった。
Buchbinder氏らの論文の原題は「A Randomized Trial of Vertebroplasty for Painful Osteoporotic Vertebral Fractures」、概要は、こちらで閲覧できる。
一方、米Mayo ClinicのDavid F. Kallmes氏らも同様の研究を行った。
この多施設無作為化試験の患者登録は、米国の5施設、英国の5施設、オーストラリアの1施設で行われた。50歳以上で、T4からL5までの椎体に1～3カ所の圧迫骨折があり、痛みの持続は1年未満、通常の薬物療法では疼痛が管理できない（痛みの強さは0～10ポイントの評価で3以上）131人の患者を登録。椎体形成術を適用する介入群（68人）と対照群（63人）に割り付けた。
この試験では、対照群には穿刺針を刺入せず、骨折部位を圧迫するなどの治療のみを行った。また、1カ月の時点で、痛みの軽減が実感できない患者にはクロスオーバー（もう一方の割り付け群と同じ治療を受ける）を許可した。
評価は、3日後、14日後、1カ月後、90日後に実施した。
主要アウトカム評価指標は、1カ月時の修正Roland-Morris機能障害質問票（RDQ：0～23ポイントで評価。高値ほど障害の程度が高い）のスコアと、1カ月の時点で自己申告された評価前24時間の痛みの強さ（0～10ポイントで評価。高値ほど痛みが強い）に設定。2次アウトカム評価指標は、Pain Frequency IndexやPain Bothersomeness Index、QOL、オピオイドの使用などとした。
全員が割り付けられた治療を受けたが、1カ月になる前に脱落した患者が介入群に1人、対照群に2人いた。
ベースラインのRDQスコア（±SD）は、介入群が16.6±3.8、対照群は17.5±4.1、痛みの強さはそれぞれ6.9±2.0と7.2±1.8だった。両群とも同様に、介入後3日目から障害と痛みのスコアに改善が見られ、その状態が1カ月間持続した。
しかし、1カ月の時点で、両群間のRDQスコアと痛みの強さに有意差はなかった。RDQスコアは介入群12.0±6.3、対照群13.0±6.4で、差は0.7（95％信頼区間-1.3から2.8、p=0.49）、痛みの強さを示すスコアは介入群3.9±2.9、対照群4.6±3.0で、差は0.7（-0.3から1.7、p=0.19）。
1カ月の時点では2次エンドポイントにもすべて差はなかったが、臨床的に意義のある痛みの改善（ベースラインからスコアが30％減少）を報告した患者の割合は介入群に多い傾向が認められた（64％と48％、p=0.06）。
痛みの継続が13週未満のグループとそれ以上のグループを分けて分析したが、痛みの軽減の程度には有意な差はなかった。
3カ月の時点で、対照群のクロスオーバー率は、介入群より有意に高かった。対照群では27人（43％）、介入群では8人（12％）がもう一方の治療を受けていた（p＜0.001）。
なお、14日の時点で、自分がどちらのグループに割り付けられたと思うかを尋ねたところ、対照群の63％、介入群の51％は正しく推測していた。
重症有害事象は両群に1件ずつ発生した。
痛みの軽減と痛みに関連する障害の改善は、この試験においても介入群と対照群の間で同等に見られており、痛みの迅速な軽減を目的とする椎体形成術の適用を支持する結果は得られなかった。
Kallmes氏らの論文の原題は「A Randomized Trial of Vertebroplasty for Osteoporotic Spinal Fractures」
6．小児癌サバイバーの糖尿病リスクは既往のない兄弟の1.8倍
日経メディカル2009年8月31日
（Arch Intern Med誌から）放射線治療を受けた患者で特に高リスク
小児癌から生還した患者はその後、合併症と死亡のリスク上昇に直面する。米Emory大学のLillian R. Meacham氏らは、平均年齢が30歳を超えた小児癌サバイバーの糖尿病有病率は、癌の既往がない兄弟の1.8倍であること、特に放射線の全身照射または腹部照射を受けたサバイバーの糖尿病リスクが高いことを明らかにした。詳細は、Arch Intern Med誌2009年8月10/24日号に報告された。
著者らは先に、癌サバイバーの約4分の3が診断から30年間に慢性疾患を発症、42.4％が重症の慢性疾患またはそれに起因する死を経験すると報告している。
サバイバーの健康に大きな影響を与えると考えられる慢性疾患の中で、修正可能な病気の1つが2型糖尿病だ。近年、癌に対する放射線治療を受けた患者では、その後の糖尿病リスクが高まる可能性が示されたため、著者らは、サバイバーの糖尿病リスクについて詳細に分析し、放射線治療歴との関係も明らかにしようと考えた。
分析対象となったのは、1970年から1986年にかけて、米国内26施設で小児癌（白血病、中枢神経系腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、神経芽細胞腫、軟部組織肉腫、骨腫瘍）との診断を21歳までに受け、生還したサバイバー1万4366人（81.2％）と、その兄弟3846人（80.4％）を登録したChildhood Cancer Survivor Studyコホートだ。
2003年の時点で生存しており、診断と治療にかかわる医療記録が利用できたのは、サバイバー1万1465人。再発や2次癌を経験した人々や、登録されていた兄弟が癌と診断された人々などを除いた8599人（平均年齢31.5歳、追跡期間の平均は23.5年）のサバイバーと、その兄弟2936人（平均年齢33.4歳、対照群）について分析を進めた。
サバイバー群に比べ兄弟群には、世帯収入が2万ドルを超える世帯が多く（86.7％と92.6％、p＜0.001）、保険に加入している人も多かった（87.4％と90.6％、p＜0.001）。
2003年の追跡調査時に、過去2年間にインスリンまたは経口糖尿病治療薬を1カ月以上使用したことがあるかどうかを尋ねて、糖尿病の有無を判定した。
糖尿病の有病率は、サバイバー群2.5％（218人）、兄弟群は1.7％（49人）。サバイバーで糖尿病だった患者の57％は35歳未満だったが、兄弟群では35％と低かった。
糖尿病のサバイバーの20.6％がインスリンのみを使用し、残りの患者が経口糖尿病治療薬のみ、または経口糖尿病治療薬とインスリンを使用していた。兄弟群では、インスリンのみを使用していた患者は20.4％だった。この結果から、サバイバーの79.4％、兄弟群の79.6％が2型糖尿病と推定された。
2003年時の年齢、性別、人種、世帯収入、保険の有無で調整すると、サバイバーの糖尿病リスクは兄弟の1.6倍（オッズ比1.6、95％信頼区間1.2-2.2、p＜0.01）、BMIを調整に加えると1.8倍（オッズ比1.8、95％信頼区間1.3-2.5、p＜0.001）となった。
兄弟群と比較した調整オッズ比が特に高かったのは、急性骨髄性白血病（AML）（5.7、3.1-10.6、p＜0.01）、神経芽細胞腫（2.9、1.5-5.6、p＜0.01）、ウィルムス腫瘍（2.2、1.2-3.9、p=0.01）、急性リンパ性白血病（1.8、1.2-2.6、p＜0.01）などから生還した人々だった。
受けた治療と糖尿病リスクの関係を調べたところ、放射線の全身照射、腹部照射、頭部照射が糖尿病リスクの有意な上昇をもたらしていた。全身照射を受けた患者を兄弟と比較したオッズ比は12.6（6.2-25.3、p＜0.001）、腹部照射を受けた患者では3.4（2.3-5.0、p＜0.001）、頭部照射を受けた患者は1.6（1.0-2.3、p=0.03）となった。
年齢、性別、人種、世帯収入、保険加入の有無、身体的不活動、BMIで調整し、多変量ロジスティック回帰分析を行って、サバイバーにおける糖尿病の独立した危険因子を探した。
放射線の全身照射のオッズ比は7.2（3.4-15.0、p＜0.001）、腹部照射は2.7（1.9-3.8、p＜0.001）。化学療法の中では、アルキル化薬の使用だけが糖尿病リスク上昇と有意に関係していた（オッズ比1.7、1.2-2.3、p＜0.01）。
癌の診断時の年齢が低いほど、糖尿病リスクは高かった。15～20歳で診断されたグループに比べ、0～4歳に診断されたグループでは、オッズ比2.4（1.3-4.6、p＜0.01）。
一般集団における糖尿病の危険因子（年齢が高い、黒人またはヒスパニック/ラテン系、世帯収入が低い、身体的不活動、BMI高値）は、サバイバーにおいても糖尿病の独立した危険因子だった。
小児癌サバイバーで全身または腹部への放射線照射を受けた人々には、BMIや身体活動レベルとは無関係に糖尿病リスク上昇が見られた。放射線治療が糖尿病リスクを高める機序については今後研究が必要だが、サバイバーの主治医は、糖尿病リスクに十分留意し、積極的にリスク低減を図る必要がある、と著者らは述べている。
原題は「Diabetes Mellitus in Long-term Survivors of Childhood Cancer: Increased Risk Associated With Radiation Therapy: A Report for the Childhood Cancer Survivor Study」
7．自己心拍再開後の昏睡状態は低体温療法で回復率が6倍以上
CareNet2009年8月31日
院外で心停止後、自己心拍再開はしたものの昏睡状態に陥った患者に対し、低体温療法を行うことで、神経学的に回復する確率が約6.5倍にも増大することが報告された。北里大学救命救急センター循環器内科の竹内一郎氏らが、同院に搬送されてきた日本人の患者46人について調べ、明らかにしたもの。日本人で、自己心拍再開（return of spontaneous circulation ；ROSC）後に昏睡状態になった人を対象にした、低体温療法に関する試験はこれが初めてという。
神経学的回復率、低体温療法群が80%に対し対照群は38%
竹内氏らは、2003～2008年にかけて、院外心停止後に自己心拍再開し、昏睡状態になった46人について調査を行った。そのうち21人は、同大病院で低体温療法を導入した2005年以前に搬送・入院してきた患者で、同治療が行われていない対照群として設定された。
おもな結果は以下の通り。
●被験者のうち、昏睡後、神経学的回復が見られたのは28人、回復しなかったのは18人だった。
●循環虚脱から自己心拍再開までの経過時間（p=0.09）、発見者などによる心肺蘇生法の実施率（p=0.370）、循環虚脱時の発見者の有無（p=0.067）はいずれも、回復群と非回復群で有意差はなかった。
●重回帰分析の結果、低体温療法は、神経学的回復の独立因子であることが確認された。
・オッズ比：6.5、95%信頼区間：1.74～24.27、p=0.005
●神経学的回復が見られたのは、対照群の38%に対し、低体温療法群では80%と有意に高率だった（p=0.004）。
Takeuchi I et al. Circ J. 2009.
8．不整脈原性右室心筋症への抗不整脈薬は何が有効か？
CareNet2009年8月31日
不整脈原性右室心筋症（Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy：ARVC）患者への抗不整脈薬治療として、β受容体遮断薬およびソタロールいずれも有効性は期待できないことが報告された。また少数例だったが、アミオダロンのほうが心室性不整脈の予防効果が認められるとの知見も示された。カリフォルニア大学循環器部門のGregory M. Marcus氏らが、北米ARVC登録患者を対象とした調査報告で、ARVCと確定された患者を対象とした調査としては初の報告になるという。
ソタロールはリスク増大と関連
Marcus氏らは、米国およびカナダの18のセンターから登録された患者データが集積されている北米ARVC登録患者で、植え込み型除細動器（ICD）を有する全患者を対象に調査を行った。
対象の投与期間に関する解析はCox比例ハザードモデルを用いて、また、患者個々人の服用については階層解析法を用いて検討された。
おもな結果は以下の通り。
●被験者は95例、平均追跡期間は480±389日。
●β受容体遮断薬を投与されていたのは58例（61%）。これら患者で、β受容体遮断薬と心室性不整脈リスクの増減との関連は見いだせなかった。
●ソタロール投与例（38例）は、臨床的な心室性不整脈（持続性心室頻拍、ICDによるVT/VF）のリスク増大と関連していた。
・ハザード比：2.55（95%信頼区間：1.02～6.39、p=0.045）
・ただし潜在的交絡因子補正後は、統計学的に有意ではなかった（ハザード比：1.29、
p=0.22）。
●またソタロール例は、ICDショック、初発の臨床的な心室性不整脈のリスク増大と関連
しており、これらは多変量補正後も有意なままだった。
・ICDショックのハザード比：（補正前）2.16、（補正後）2.36
・初発の臨床的な心室性不整脈のハザード比：（補正前）2.52、（補正後）2.46
●アミオダロン投与例（10例）は、あらゆる臨床的心室性不整脈のリスク低下と、有意に
関連していた。多変量補正後も、有意なままだった。
・ハザード比：0.25（95%信頼区間：0.07～0.95、p=0.041）
9．New Anti-Clotting Drug Beats Plavix
Brilinta prevents heart attacks and improves survival, researchers say
HealthDay News2009年8月30日
A new anti-clotting drug, ticagrelor (Brilinta), was better than than clopidogrel (Plavix) in preventing new heart attacks and in reducing deaths among patients who have had a heart attack, a new study finds.
"Clopidogrel is widely used in the treatment of acute coronary syndrome," said lead researcher Dr. Robert A. Harrington, director of the Duke Clinical Research Institute at Duke University. "Ticagrelor looks to be a superior antiplatelet agent in patients with acute coronary syndrome."
Co-researcher Dr. Lars Wallentin, a professor of cardiology at the Uppsala Clinical Research Center at University Hospital, in Sweden, added that "now we have a new and better alternative to standard treatment to prevent patients with myocardial infarction from new myocardial infarction, and also to improve their chances of survival."
The report is published in the Aug. 30 online edition of the New England Journal of Medicine, to coincide with the planned presentation of the study Sunday at the European Society of Cardiology Congress in Barcelona.
For this phase 3 study, called PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes), 18,624 patients were randomly assigned to ticagrelor or clopidogrel. Both drugs prevent blood clotting, which could lead to another heart attack. Over 12 months, patients taking ticagrelor had fewer heart attacks and strokes compared with patients taking clopidogrel (9.8 percent versus 11.7 percent), the researchers found. Moreover, fewer patients taking ticagrelor died (4.5 percent) compared with patients taking clopidogrel (5.9 percent).
The greatest risk associated with these drugs is life-threatening bleeding, but there was no significant difference between the drugs in the risk of bleeding, the researchers noted.
However, patients taking ticagrelor were more likely to have spontaneous intracranial and gastrointestinal bleeding than people taking clopidogrel (4.5 percent versus 3.8 percent).
In addition, shortness of breath was more common in patients taking ticagrelor, compared with patients taking clopidogrel (14.2 percent versus 9.2 percent). However, only a few patients stopped treatment because of it, the study authors reported.
Wallentin noted that ticagrelor and clopidogrel work differently. "Clopidogrel has an irreversible affect on the platelets, so platelets remain inactive for up to a week. With ticagrelor, as soon as you stop the treatment the effect stays for one to two days," he said.
This difference is important for patients who need surgery where excess bleeding is a major risk, Wallentin explained.
Also, about 30 percent of patients do not respond to clopidogrel, Wallentin said. "But with the new compound, everybody has enough protection," he added.
Ticagrelor is not yet approved by the U.S. Food and Drug Administration, Harrington noted.
"Sponsor [Astra Zeneca] needs to apply for regulatory approval, but assuming approval, clinicians and patients will have an alternative to clopidogrel that appears to be associated with better cardiac clinical outcomes," he said.
Dr. Albert Schomig, from the Department of Cardiology at Deutsches Herzzentrum Munchen in Munich, Germany, and author of an accompanying journal editorial, found both strengths and weaknesses in the trial and the new drug.
"The new drug ticagrelor has interesting properties: rapid, strong and reversible antiplatelet effects," Schomig said. "It is the first time to have an oral antiplatelet drug with reversible effect suitable for chronic use in patients with acute coronary syndromes. This is a very useful property for patients who are likely to have surgery shortly," he said.
However, a few side effects such as shortness of breath, slowed heartbeat, increases in uric acid and creatinine levels in blood that appeared with ticagrelor have not been seen before with other antiplatelet drugs, Schomig said. "Therefore, ticagrelor should be used after careful exclusion of patients at higher risk of showing these side effects," he said.
On the whole, ticagrelor is a useful addition to the antiplatelet therapy, Schomig said. "We have now the opportunity to choose between three drugs, clopidogrel, prasugrel [Effient] and ticagrelor, in patients with acute coronary syndromes, taking into account the advantages and disadvantages of each one," he said.
Another expert, UCLA cardiologist Dr. Gregg C. Fonarow, said "the findings from the PLATO trial are very compelling. The significant reduction in deaths from vascular causes, myocardial infarction and stroke with ticagrelor, compared to clopidogrel, without any significant increase in fatal or life-threatening bleeding and coupled with a reduction in all-cause mortality, are very impressive."
Fonarow added, "Ticagrelor represents an important new treatment advance for the management of patients with acute coronary syndromes."
Dr. Byron Lee, a cardiologist from the University of California at San Francisco, said that "ticagrelor is known to be a more potent antiplatelet agent than clopidogrel. Therefore, we were worried about more bleeds with this new agent. However, this study convincingly shows that ticagrelor leads to better outcomes with only minimal increase in bleeding risk. I expect this new drug to get FDA approval very soon."
Another study reported in the same journal that was also scheduled to be presented Sunday at the cardiology meeting in Barcelona compared the blood thinner warfarin with a new drug, dabigatran (Pradaxa) in 18,113 patients with atrial fibrillation.
Atrial fibrillation is a common heart rhythm problem that causes the heart to beat too fast and irregularly. This, in turn, affects the pumping action of the heart and raises the risk for stroke. Patients with atrial fibrillation often take warfarin to prevent strokes. However, finding the right dose can be difficult and most patients need monthly blood tests to monitor the drug.
In this study, Canadian researchers found that dabigatran was as effective as warfarin in preventing strokes. In addition, the lower dose of dabigatran caused less bleeding than warfarin. At the higher dose, the risk of bleeding was the same for both drugs, the researchers reported.
While not yet approved for use in the United States, dabigatran has been approved in Europe to prevent clotting in people who have had hip or knee replacement surgery.
10．Dementia More Likely With One Subtype of HIV
Most untreated Ugandans infected with type D were affected, study found
HealthDay News2009年8月30日
The subtype of HIV a person has may determine their odds for progressing to AIDS-linked dementia, Johns Hopkins researchers report.
Cognitive difficulties, even dementia, are a common hallmark of HIV infection. But during their work in Africa, researchers led by Dr. Ned Sacktor noted that people in areas where HIV subtypes A and D were predominant seemed to have especially high rates of dementia.
To learn more, Sacktor and colleagues tracked rates of dementia in 60 HIV-positive patients at a clinic in Kampala, Uganda. All patients had not yet begun to receive HIV medications.
Reporting in the September issue of Clinical Infectious Diseases, the team found that seven of 33 patients with HIV subtype A had dementia (24 percent), but of the nine patients infected with subtype D, eight had dementia (89 percent).
"We were amazed to see such a dramatic difference in dementia frequencies between these two subtypes," Sacktor says. "If this is the case in all of sub-Saharan Africa, HIV-associated dementia may be one of the most common, but thus far unrecognized, dementias worldwide."
The researchers speculated that some biological property -- such as an increased ability of the virus to cause inflammation or injury in the brain -- may cause certain subtypes of HIV to lead to dementia more often. An investigation to determine whether that might be the case is currently underway, they said.
11．Asparagus May Ease Hangover
The veggie seems to ease troubles 'the day after' and protect liver from damage, experts say
HealthDay News2009年8月29日
To treat a hangover, drink lots of water, get plenty of rest -- and eat your asparagus, researchers say.
A new study shows that the amino acids and minerals in asparagus extract may ease hangovers and protect liver cells against the toxins in alcohol.
Researchers at the Institute of Medical Science and Jeju National University in South Korea analyzed the effect of extracts of asparagus shoots and leaves on human and rat liver cells in the lab.
"Cellular toxicities were significantly alleviated in response to treatment with the extracts of asparagus leaves and shoots," said lead researcher B.Y. Kim, in a news release from the Institute of Food Technologists. "These results provide evidence of how the biological functions of asparagus can help alleviate alcohol hangover and protect liver cells."
The beneficial amino acids and minerals were found in higher concentrations in the leaves than the shoots, the researchers said.
Asparagus, a vegetable eaten in many countries around the world, has long been used for its anti-cancer, anti-fungal, anti-inflammatory and diuretic effects, according to the study in the current issue of the Journal of Food Science.
Asparagus is also a good source of folic acid, potassium, fiber, vitamin B6, vitamins A and C and thiamin, according to the Michigan Asparagus Advisory Board.
Over time, chronic alcohol use causes oxidative stress that leads to liver damage. Over-imbibing can cause headache, nausea, diarrhea and thirst.
12．プレスリリース
1) ベーリンガーインゲルハイム、脳卒中予防でダビガトランの有用性を検討した大規模臨床試験ＲＥ－ＬＹの結果を発表
新規経口抗凝固剤ダビガトラン エテキシラート、ワルファリンに比べ、脳卒中の発症予防で優れ、しかも出血が少ないとの成績を示す
－大規模臨床試験ＲＥ－ＬＹ（Ｒ）試験で革新的な結果－
ダビガトランは治療域に維持されたワルファリンと比べ：
●出血性を含む脳卒中または全身性塞栓症の発症リスクを有意に低下
●生命を脅かす出血および頭蓋内出血の発症を有意に低下
●血管死（出血死を含む）を有意に減少
ベーリンガーインゲルハイムはこのほど、脳卒中予防でのダビガトラン エテキシラート（以降ダビガトランと記載）の有用性を検討した大規模臨床試験ＲＥ－ＬＹ（Ｒ）の結果を発表しました。試験結果はダビガトランが、有効性、安全性とも、対照としたワルファリンに対する優越性を示すものでした。
ＲＥ－ＬＹ（Ｒ）は世界４４ヵ国で１８，１１３名を登録し、心房細動の予後を史上最大規模で検討した試験です。患者はダビガトラン（盲検化した２用量）投与群と、治療域に維持されたワルファリン（非盲検：目標とするプロトロンビン時間の国際標準比、ＩＮＲは２．０～３．０）投与群に割り付けられました。結果は８月３０日に欧州心臓病学会議（ＥＳＣ）で発表され、また医学雑誌Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ オンライン版に掲載されました（※１）。
ダビガトラン１回１５０ｍｇ １日２回投与群（１日用量３００ｍｇ）はワルファリン投与群と比べ、大出血のリスクを増加させること無く、心房細動患者での脳卒中または全身性塞栓症の発症リスクを３４％低減させ優越性を示しました（ｐ＜０．００１）。
ダビガトラン１回１１０ｍｇ １日２回投与群（１日用量２２０ｍｇ）はワルファリン投与群と比べ、脳卒中または全身性塞栓症の発症を同程度に抑制し、大出血の発症を２０％低減させ優越性を示しました（ｐ＝０．００３）。
ダビガトランは主な副次評価項目でもワルファリンに対して優越性を示しました。ダビガトラン１回１５０ｍｇ １日２回投与群（１日用量３００ｍｇ）、１回１１０ｍｇ １日２回投与群（１日用量２２０ｍｇ）ともワルファリン投与群と比べ、出血性脳卒中の発症リスクを有意に低減させました（相対リスク減少率，ＲＲＲはそれぞれ７４％ ｐ＜０．００１、６９％ ｐ＜０．００１）。また、ダビガトラン１回１５０ｍｇ １日２回投与群（１日用量３００ｍｇ）ではワルファリン投与群と比べ、血管死（出血死を含む）が有意に減少しました（ＲＲＲ １５％ ｐ＝０．０４）。安全性評価項目では、ダビガトラン投与群は両用量群ともに、ワルファリン投与群と比べ、生命を脅かす出血、頭蓋内出血および全ての出血イベントの発症が有意に低下しました。また、ダビガトラン投与群では肝機能障害の増加を示しませんでした。
マクマスター大学（カナダ／オンタリオ州ハミルトン）ポピュレーションヘルスリサーチインスティチュート循環器部門長で試験の治験調整医師のひとりスチュワート・コノリー教授は、次のように見解を述べました。「ＲＥ－ＬＹ（Ｒ）でダビガトランが示した成績は、私たちの期待を全ての点で上回りました。脳卒中予防で有効性が高く、出血の副作用も少なく、また従来のように頻回なモニタリングを必要としない新しい経口抗凝固剤が治療の選択肢に加わるのです。私たち医療従事者は、治療域の狭いワルファリンを使用する際に、脳卒中予防の効果に加え、生命を脅かす出血や予後不良をもたらす出血にも相当の注意を払う必要がありました。ダビガトランは、有効性は言うまでも無く、安全性の観点からも幅広く使用しやすい、優れた有用性を示しました。」
世界で毎年３００万人が、心房細動に起因する脳卒中を発症します（※２－４）。それらは重篤な場合が多く、障害を残すなど予後も悪くなる傾向があり（※４）、また１年生存率は約５０％しかありません（※５）。ＲＥ－ＬＹ（Ｒ）で示された脳卒中予防の効果のみをとりあげて、医療現場での使用を想定した場合、ダビガトラン１回１５０ｍｇ １日２回投与（１日用量３００ｍｇ）は、治療域に維持されたワルファリン投与群と比べて、全世界で１日約３，０００件もの脳卒中の発症を予防できることになります。重篤な出血の発生を低下させることも勘案すれば、ダビガトランの医療上の有用性、また薬剤経済学的視点からの有用性は、より大きなものになります。
「患者の方々、また医療従事者とも、この領域の治療の進歩を数十年間待望していました。効果的で予測しやすく、日常生活への制限が少ない脳卒中予防の治療選択肢の登場を、医師、患者とも待ちわびてきました。従来の標準治療であるワルファリンは、生涯にわたる頻回な血液モニタリングと投与量の調整が必要で、また食物や他の薬剤との相互作用も非常に多いことから、患者の方々の生活の質に悪影響を来たし、そして脳卒中と重大な出血の発症リスクを残したままとなっていたのです。こうした時代は間もなく、過去の歴史となるでしょう」と、リッチフォードゲート医院（イギリス／ロンドン）のサラ・ジャービス医師は前向きな意見を寄せました。
ワルファリンなどのビタミンＫ拮抗剤は、ＩＮＲを治療域となる２．０～３．０に維持できた場合に高い効果を示します（※６）。今回のＲＥ－ＬＹ（Ｒ）で、ワルファリンは厳格にこの治療域に維持できるようコントロールされていました。一方、日常診療下ではワルファリンはその特性により、心房細動と診断された脳卒中高リスク患者のわずか５１％にしか投与されていません（※７）。またワルファリン投与患者のうち治療域に維持できているのは半数に満たないことを示すデータもあります（※８）。
ダビガトランの強力な抗凝固作用は、血液の凝固カスケードの最終段階に位置し、凝固過程で主要な役割を担うトロンビン（フィブリノゲンをフィブリンに変換する酵素）の働きを、遊離トロンビンまたはフィブリン結合トロンビンを問わず、特異的かつ選択的に阻害することにより発揮されます。種々の血液凝固因子を経由して効果を発揮するために作用が不安定なビタミンＫ拮抗剤とは異なり、ダビガトランは予測しやすく安定した高い有効性を示し、また他の薬剤との相互作用の可能性が低く、食物との相互作用も無いことから、頻回な血液凝固作用のモニタリングと用量調整の必要がありません。
「ＲＥ－ＬＹ（Ｒ）の確固たる試験成績を受けて、我々の研究開発により生み出されたダビガトランは、患者の皆様、また医師の方々にとっての抗凝固治療に大変革を起こすでしょう」と、ベーリンガーインゲルハイム取締役会会長Ｄｒ．アンドレアス・バーナーは述べています。更に、「何百万人にものぼる、脳卒中リスクを抱える心房細動患者の方々に、この新たな治療の選択肢を少しでも早く提供したいと考えています。これら試験のデータを迅速に世界各国の行政また医薬品審査機関に提出する所存です」とし、コメントを結びました。
＜ＲＥ－ＬＹ（Ｒ）試験について（※１，１３）＞
ＲＥ－ＬＹ（Ｒ）（Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）は、ダビガトランの脳卒中の発症予防を検討するため、日本を含む４４ヵ国、９００施設以上で１８，１１３名を登録して実施された史上最大規模の無作為化国際共同第３相試験です。ダビガトラン（盲検化した２用量）と治療域に維持されたワルファリン（非盲検：目標とするプロトロンビン時間の国際標準比、ＩＮＲは２．０～３．０）で、長期の有用性と安全性を比較検討しました。非弁膜症性心房細動患者で、少なくとも１つ以上の脳卒中の危険因子（※）を持つ患者を２年間で登録し、最低１年追跡しました。
※脳卒中の危険因子：虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作、または全身性塞栓症の既往、左心室機能の低下、７５歳以上の高齢、６５歳以上で糖尿病、冠動脈疾患、もしくは高血圧の罹患
主要評価項目は脳卒中（出血性を含む）または全身性塞栓症の発症です。副次評価項目は全死亡、脳卒中（出血性を含む）、全身性塞栓症、肺塞栓症、急性心筋梗塞の発症および血管死（出血死を含む）です。また、安全性評価項目には、大出血ならびに小出血イベント、脳出血、肝トランスアミナーゼならびにビリルビンの上昇、肝機能障害が含まれます。
試験は被験薬の対照薬に対する非劣性を検討した上で、更に優越性を検討するように統計デザインされていました。
ＲＥ－ＬＹ（Ｒ）はマクマスター大学（カナダ／オンタリオ州ハミルトン）ポピュレーションヘルスリサーチインスティチュート疫学・循環器学サリム・ユサフ教授、及び、ウプサラ大学（スウェーデン）循環器部門長ラース・ワレンティン教授が共同主任研究者となり、マクマスター大学（カナダ／オンタリオ州ハミルトン）ポピュレーションヘルスリサーチインスティチュート循環器部門長スチュワート・コノリー教授とランケナウ・メディカルリサーチインスティチュート（米国／ペンシルバニア州ウィンウッド）副所長マイケル・エゼコビッツ教授が共同で治験調整医師を務め、ポピュレーションヘルスリサーチインスティチュート（カナダ／オンタリオ州ハミルトン）が独立してデータマネジメントと主要解析を実施しました。
＜心房細動と脳卒中について＞
心房細動は最も頻繁にみられる不整脈で、全人口の１％、８０歳以上では１０％が罹患する疾患です（※９）。２００７年には米国、日本、ドイツ、イタリア、フランス、イギリスおよびスペインあわせて６３０万人が心房細動と診断されていますが、有病者数は高齢化により更に増加すると推定され、２０１７年には７５０万人にまで増加すると予測されています（※１０）。心房細動患者では血栓症の発症リスクが上昇するため（※１１）、脳卒中が惹起されるリスクは最大７倍に高まります（※１２）。世界で毎年３００万人が心房細動に起因する脳卒中を発症します（※２－４）。心房細動に起因する脳卒中は重篤になる傾向があり、死亡率は２０％、また後遺症は６０％に残り、結果、医療制度や社会保障費にも大きな負荷となります（※４）。心房細動に関連したコストは欧州だけでも最大１３５億ユーロにのぼると試算されています（※１２）。
＜ダビガトランについて＞
急性または慢性の血栓塞栓症疾患の予防・治療の選択肢には高い医療ニーズがありますが、現在のところこうしたニーズへの対応が十分とはいえません。このニーズに対応するため、複数の経口抗凝固剤の開発が進められています。ダビガトランはこうした中でも、特に先行して開発が進められている新世代の経口抗凝固剤（直接トロンビン阻害剤）です。ダビガトランは、血液の凝固過程で主要な役割を担うトロンビン（フィブリノゲンをフィブリンに変換する酵素）の働きを、遊離トロンビンならびにフィブリン結合トロンビンを問わず、特異的かつ選択的に阻害することにより抗凝固作用を示します。
ダビガトランは現在４０ヵ国以上で承認され、人工膝関節および人工股関節全置換術後の成人患者での静脈血栓塞栓症の一次予防を適応として、広く用いられています（国内未承認）。
＜ＲＥ－ＶＯＬＵＴＩＯＮ（Ｒ）臨床試験プログラム＞
ＲＥ－ＬＹ（Ｒ）試験はベーリンガーインゲルハイムが展開するＲＥ－ＶＯＬＵＴＩＯＮ（Ｒ）臨床試験プログラムの一つです。ＲＥ－ＶＯＬＵＴＩＯＮ（Ｒ）は一連の臨床試験プログラムで、血栓塞栓性疾患の分野でのダビガトランの有効性と安全性を現行の標準治療を対照に評価するためのもので、合計３８，０００名超の患者が対象となります。
2) 武田薬品、２型糖尿病治療薬「ＳＹＲ－３２２」の心血管系リスク評価追加試験でＦＤＡが合意
・２型糖尿病治療薬ＳＹＲ－３２２の心血管系リスク評価に関する追加試験について
当社の１００％出資子会社である武田グローバル研究開発センター株式会社（米国イリノイ州）は、このたび、２型糖尿病治療薬として米国にて販売許可申請中のＤＰＰ－４阻害薬ＳＹＲ－３２２（一般名：ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）について、米国食品医薬品局（以下、「ＦＤＡ」）より、心血管系リスク評価の追加試験（＊）デザインに関し合意を得ましたのでお知らせします。
（＊）ＥＸＡＭＩＮＥ試験：Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ：Ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ ｖｓ．Ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ Ｃａｒｅ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔ２ＤＭ ａｎｄ ＡＣＳ Ｐａｔｉｅｎｔｓ
当社では、２００７年１２月にＦＤＡへＳＹＲ－３２２の販売許可申請を実施していましたが、本年６月２６日付の審査結果通知で、２００８年１２月の「新規糖尿病治療薬の心血管系リスク評価についてのガイダンス」の統計的要件を満たすための追加試験実施が必要であるとの要請を受けました。ＥＸＡＭＩＮＥ試験は、このガイダンスの要件に準拠したデザインとしています。
http://fcm-news.blog.so-net.ne.jp/2009-08-31